Investigadores del Instituto Médico Howard Hughes han descubierto que una mutación genética que produce una capa de color negro en ratones también causa la degeneración de neuronas similares a la observada en las enfermedades causadas por priones, como las enfermedades de Creutzfeldt-Jakob y la "enfermedad de las vacas locas". Los científicos dicen que sus hallazgos podrían mejorar la comprensión de cómo las proteínas renegadas, llamadas priones, destruyen el cerebro de los seres humanos infectados, vacas y ovejas.
En un artículo publicado en el 31 de enero, de la revista Science, los investigadores dirigidos por el Instituto Médico Howard Hughes investigatorGregory Barshreported que una mutación genética inmahoganoidmice causa un daño nervioso que se asemeja a la observada en las encefalopatías espongiformes. El trabajo fue realizado por Lin He y Teresa Gunn, estudiante de doctorado y ex estudiante postdoctoral con Barsh, respectivamente, y la colaboración también involucrada con la Universidad de la Escuela de Medicina de Michigan.
Gunn, He y Barsh comenzaron a buscar en la ofmahoganoidmutation efectos en el desarrollo neurológico después de sus estudios de otra mutación en un gen del color del pelaje similar calledAttractin, aparecido algunos resultados intrigantes.
"Ambas mutaciones génicas han sido reconocidas como las mutaciones del color del pelaje durante décadas", dijo Barsh. "En los últimos años, nuestros thatAttractinmutations grupo y otros reconocidos afectados no sólo el color del pelo, pero también causaron la neurodegeneración con un fenotipo muy similar a la causada por las enfermedades priónicas." A diferencia de las enfermedades por priones, los malfuncionamientos genéticos inAttractinare no transmisibles, no involucran una proteína priónica anormal y no son letales tan rápidamente, notó Barsh.
TheAttractinandmahoganoidmutations parecían estar en la misma vía genética que regula la producción de la capa de pigmento, por lo que los investigadores razonaron que themahoganoidmutation podría también producir neurodegeneración. De hecho, cuando los científicos examinaron los cerebros ofmahoganoidmice, encontraron la misma patología.
"Inmahoganoidmice, los cambios en el cerebro se produce un poco más tarde que en theAttractinmice", dijo Barsh. "Pero no deja de incluir la misma pérdida de neuronas en la materia gris del cerebro, la acumulación de células de soporte llamadas los astrocitos, y pequeñas vacuolas. Estas vacuolas aparecen inicialmente en la parte profunda de la corteza y después avanzan hasta afectar a casi todas las partes del cerebro. "
Después Gunn, He y Barsh identificaron howmahoganoidmutations afectados los cerebros de los ratones, comenzaron a buscar el gen defectuoso. Los investigadores construyeron un mapa genético de alta resolución que ayudó a reducir su búsqueda a una región del genoma que contiene aproximadamente 30 genes. A través de análisis genéticos adicionales, los científicos identificaron el gen anormal y demostraron que parecía ser un miembro de la maquinaria de la célula que destruye las proteínas no deseadas. El gen, que los investigadores namedMahogunin, codifica una proteína que une marcadores moleculares llamados ubicuitinas a otras proteínas para marcarlas para su destrucción.
"Fue satisfactorio encontrar que el gen que fue mutado inmahoganoidhad una actividad bioquímica que podría ayudar a explicar la fisiopatología de la neurodegeneración que estábamos viendo", dijo Barsh.
Otros experimentos revelaron evidencia de que theAttractinprotein - que es una proteína similar al receptor de - de alguna manera podría actuar como un regulador ofMahogunin, tanto en la pigmentación y las vías neurales. "Nuestros hallazgos sugieren un posible modelo wherebyAttractineither activa o se requiere para la ofmahoganoid actividad", dijo Barsh.
En términos más generales, dijo Barsh, los resultados involucran a esta vía en enfermedades degenerativas espongiformes. "Defectos en el metabolismo de proteínas y en la vía de la ubiquitina están bien causas conocidas de otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson, pero anteriormente no han sido implicados en las encefalopatías espongiformes," dijo Barsh. "Nuestros resultados sugieren la posibilidad de que defectos en la vía ubiquitina tengan funciones importantes para todas las encefalopatías espongiformes - no sólo theAttractin-mahoganoidanimals sino también las enfermedades priónicas.
"Incluso aunque se sabe que la acumulación de formas anormales de la proteína del prión son el evento crítico en el desarrollo de las enfermedades priónicas, no está del todo claro cómo la acumulación de estas proteínas anormales lleva a la neurodegeneración y la muerte celular neuronal. Nuestras observaciones thatmahoganoiddefects en la vía de la ubiquitina pueden conducir a la muerte de las células neuronales que es prácticamente indistinguible de la que se encuentra en las enfermedades priónicas sugiere que ambos grupos de enfermedades pueden recurrir a una vía similar ", dijo Barsh.
Los estudios de los investigadores también demuestran el valor de los modelos animales de la enfermedad. "Este es un recordatorio de que los sistemas modelos para estudiar preguntas básicas de la biología celular y la señalización celular pueden ser aplicados a una amplia variedad de problemas importantes en la enfermedad humana", dijo Barsh. "Por ejemplo, el sistema del color del pelaje que estudiamos es útil porque se sabe mucho sobre las células y los genes implicados en la pigmentación, y se puede utilizar para medir los cambios muy sutiles en la expresión génica. Es decir, se pueden generar mutaciones y analizarlas eficientemente de la misma forma que en los sistemas genéticos modelos de invertebrados, como las moscas o los gusanos ".
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